Jämförelse

GLP-1, GLP-2 och GLP-3: en, två eller tre receptorer

Semaglutid, tirzepatid och retatrutid skiljer sig framför allt i hur många receptorer de aktiverar — och i hur långt de kommit genom läkemedelsgodkännandet.

I korthet

Halveringstider semaglutid/tirzepatid/retatrutid

168/120/144 h

Ingångsmängder i protokoll

0,25/2,5/2 mg

Upptrappning tirzepatid mot retatrutid

20 v / 12 v

Börja med namnen, för de är missvisande

Beteckningarna GLP-1, GLP-2 och GLP-3 används på peptidmarknaden som en sorts numrering av tre generationer, men det är inte vad namnen betyder i fysiologin. GLP-1 är ett verkligt tarmhormon, och semaglutid är en analog till det. GLP-2 är också ett verkligt hormon — men ett helt annat, som framför allt påverkar tarmslemhinnans tillväxt och inte ämnesomsättningen. Den substans som säljs under etiketten GLP-2 är tirzepatid, som inte har med GLP-2-receptorn att göra över huvud taget.

GLP-3 finns inte som mänskligt hormon. Namnet är en marknadsföringsterm för retatrutid, ett prövningsläkemedel med utvecklingskoden LY3437943. Vi använder samma etiketter som resten av marknaden för att de ska gå att hitta, men det är värt att veta vad de faktiskt står för innan man drar slutsatser av numreringen. Det är alltså tre olika molekyler, inte tre versioner av samma sak.

Semaglutid: en receptor

Semaglutid är en analog till hormonet GLP-1 och verkar på en enda receptor, GLP-1-receptorn, som finns i bukspottkörteln, i tarmen och i delar av hjärnan. Det som beskrivs i litteraturen är glukosberoende insulinfrisättning, dämpad frisättning av glukagon, långsammare magsäckstömning och påverkan på aptitreglerande signalering.

Substansen är godkänd som läkemedel i EU och USA för typ 2-diabetes och för viktreglering, med olika produktnamn för olika indikationer. Det gör den till den av de tre som har det mest omfattande underlaget: godkännande förutsätter kontrollerade fas 3-prövningar, och de resultaten är granskade och publicerade. Vi återger dem inte här, eftersom den här sidan jämför mekanism och status snarare än behandlingsresultat.

Vanliga missförstånd om GLP-1/2/3

• Namnen antyder en obefintlig serie GLP-2 och GLP-3 är marknadstermer, inte hormonnamn; ingen av substanserna verkar på det riktiga GLP-2-hormonet.
• Ingångsdosen är inte målnivån 0,25 mg, 2,5 mg och 2 mg är startvärden i publicerade upplägg, inte de nivåer substanserna doseras vid på sikt.
• Godkänt och prövat skiljer sig Semaglutid och tirzepatid har fas 3-godkännande; retatrutid är fortfarande en prövningssubstans utan godkännande.
• Fler receptorer är inte automatiskt bättre Antalet receptorer är en mekanistisk skillnad; vad den betyder för utfall avgörs av jämförande prövningar, inte av receptorantalet i sig.

Tirzepatid: två receptorer

Tirzepatid aktiverar två receptorer samtidigt: GLP-1-receptorn och GIP-receptorn. GIP är ett besläktat tarmhormon som frisätts vid måltid och som liksom GLP-1 påverkar insulinfrisättningen, men via en egen receptor och med en delvis annan profil. Molekylen är den första i sin klass som konstruerats för att träffa båda.

Även tirzepatid är godkänd som receptbelagt läkemedel i EU och USA, för typ 2-diabetes och för viktreglering. Halveringstiden på 120 timmar är kortast av de tre, men fortfarande så lång att veckointervall är det naturliga. Att den träffar två receptorer i stället för en är en mekanistisk skillnad — vad den skillnaden betyder i utfall är en fråga för de jämförande prövningar som gjorts, inte något vi uttalar oss om här.

Retatrutid: tre receptorer och fortfarande under prövning

Retatrutid aktiverar tre receptorer: GLP-1, GIP och glukagonreceptorn. Tillägget av glukagonreceptorn är det som skiljer den från de två andra. Glukagon har sedan länge beskrivits som ett hormon som ökar energiomsättningen samtidigt som det höjer blodsockret, och konstruktionen bygger på att den inkretinbaserade delen av molekylen ska motverka den senare effekten. Det är designtanken bakom en trippelagonist.

Den avgörande skillnaden mot semaglutid och tirzepatid är dock inte receptorerna utan statusen. Retatrutid är inte godkänt av någon läkemedelsmyndighet och befinner sig i klinisk prövning. Det innebär att säkerhets- och effektfrågorna formellt är öppna: det finns publicerade prövningsdata, men inte det slutliga underlag som ett godkännande vilar på. Den skillnaden är den viktigaste raden i hela jämförelsen.

Tre analyser, tre besläktade sekvenser — siffran i namnet är inte en rangordning.

Upptrappningen är den praktiskt avgörande skillnaden

Det som mest påtagligt skiljer den här substansgruppen från övriga peptider i kompendiet är att mängden inte är konstant. Protokollen är uppbyggda kring upptrappning: en låg ingångsnivå under några veckor, därefter stegvisa höjningar mot en underhållsnivå. Siffrorna i tabellen ovan — 0,25 mg, 2,5 mg och 2 mg — är ingångsvärden och ingenting annat. Att läsa dem som måldoser är det vanligaste felet man kan göra med den här datan.

Skälet till att upptrappning finns i uppläggen är att de rapporterade biverkningarna i den här klassen är dosberoende och till stor del magtarmrelaterade, och att de framträder tydligast vid höjningar. Hur en upptrappning ska se ut i ett enskilt fall är en fråga för förskrivande läkare för de två godkända substanserna, och en öppen forskningsfråga för den tredje. Vi ger ingen sådan vägledning.

Halveringstid, veckointervall och ackumulering

Alla tre har halveringstider på flera dygn: 168, 120 och 144 timmar. Det är därför veckointervallet fungerar, och det är också därför nivån i plasma byggs upp över flera veckor innan den planar ut. En substans med en veckolång halveringstid som ges en gång i veckan når inte sin jämviktsnivå förrän efter ungefär en månad.

Det är den mekaniska förklaringen till varför upptrappningsscheman sträcker sig över så lång tid som de gör — 20 veckor för tirzepatid, 12 för retatrutid enligt uppgifterna i kompendiet. Vill man se hur uppbyggnaden ser ut räknar ackumuleringsmodellen under /dosningskalkylator på halveringstid och intervall. Fullständiga uppgifter per substans finns i kompendiet på /kompendium.

Vanliga frågor om GLP-1, GLP-2 och GLP-3

Retatrutid är fortfarande under prövning

Semaglutid och tirzepatid är godkända, receptbelagda läkemedel i EU och USA, men retatrutid är ett prövningsläkemedel utan godkännande någonstans. Siffrorna på sidan — ingångsmängder, halveringstider och upptrappningsscheman — kommer från publicerade protokoll och kompendiet, inte från medicinsk rådgivning, och beskriver inte hur någon substans ska användas.

Vill du jämföra profilerna över tid?

Ackumuleringsmodellen visar hur nivån byggs upp vid veckointervall och flerdygnshalveringstid.

Öppna doskalkylatorn