GLP-1-klassens tidslinje: från ödlegift till trippelagonist
· Uppdaterad
Från ett hormon som bryts ned på minuter till en molekyl som träffar tre receptorer. Så har GLP-1-klassen vuxit fram, steg för steg.
I korthet
- exendin-4 beskrivs i gilaödlans gift
- 1992
- exenatid, den första i klassen, godkänns
- 2005
- receptorer som retatrutid riktar sig mot
- 3
Kort sagt
GLP-1-klassen har gått från ett hormon som bryts ned på minuter till en molekyl som når tre receptorer.
Vad är GLP-1?
GLP-1 står för glukagonliknande peptid 1. Det är ett hormon som tarmen frisätter efter en måltid, och det hör till gruppen inkretiner. Peptiden beskrevs på 1980-talet, när forskare kartlade vad genen för proglukagon ger upphov till.
Det som gjorde hormonet intressant var att det verkar glukosberoende på insulinfrisättningen. Problemet var lika tydligt: kroppens eget GLP-1 bryts ned av enzymet DPP-4 på ett par minuter. En molekyl som försvinner så fort går inte att använda som den är.
Varför spelar en ödla roll i historien?
Därför att gilaödlans gift innehåller exendin-4, den första GLP-1-liknande peptiden som står emot DPP-4. Den beskrevs 1992, liknar GLP-1 till ungefär hälften av sekvensen och varar därför mycket längre än kroppens eget hormon.
En syntetisk version, exenatid, godkändes i USA 2005 för typ 2-diabetes. Det var den första i klassen. Varför halveringstiden styr så mycket av utvecklingen har vi förklarat i artikeln om halveringstid.
Ett läkemedel och ett forskningsmaterial är olika saker
Läkemedlen i tidslinjen är godkända produkter med egna namn och tillverkare. Ett forskningsmaterial med samma sekvens säljs för forskning. Det du kan kontrollera är namnet på etiketten och analyscertifikatet för batchen.
Hur blev halveringstiden längre?
Genom kemi: molekylen fick en fettsyrakedja som binder till albumin i blodet. Liraglutid, godkänt i EU 2009, var först i klassen med den lösningen, och bindningen skyddar molekylen från nedbrytning och från njurarnas filtrering.
Semaglutid, godkänt i USA 2017, byggde vidare på samma idé med fler ändringar i sekvensen, och halveringstiden gick från timmar till ungefär en vecka. Trenden är tydlig genom hela tidslinjen: skydda peptiden, bind den till ett bärarprotein, förläng tiden i cirkulationen. Hur sådana ändringar skrivs i en sekvens förklarar artikeln om hur du läser en peptidsekvens.
Tidslinjen i fem steg
- 1980-talet: hormonet GLP-1 beskrivs som ett inkretin från tarmen, men bryts ned av DPP-4 på ett par minuter.
- 1992: ödlan Exendin-4 i gilaödlans gift står emot DPP-4 och varar längre.
- 2009: albuminbindning Liraglutid får en fettsyrakedja som binder till albumin och förlänger tiden i blodet.
- 2017: en veckas halveringstid Semaglutid bygger vidare på samma idé med fler ändringar i sekvensen.
- 2022 och framåt Tirzepatid når två receptorer, retatrutid tre: GIP, GLP-1 och glukagon.
Vad är skillnaden mellan GLP-1 och en dubbelagonist?
En dubbelagonist är en molekyl som aktiverar två receptorer, medan GLP-1 aktiverar en. Tirzepatid, godkänt 2022 för typ 2-diabetes, aktiverar både GLP-1-receptorn och receptorn för GIP, ett annat inkretinhormon.
Hur de två skiljer sig i uppbyggnad och i hur forskningen ser ut har vi ställt upp i jämförelsen semaglutid mot tirzepatid. Forskningsmaterialet finns i sortimentet som tirzepatid.
Vad gör retatrutid annorlunda?
Retatrutid lägger till en tredje receptor, glukagonreceptorn, och kallas därför trippelagonist: GIP, GLP-1 och glukagon i samma molekyl. Den har studerats i stora kliniska prövningar i sen fas.
Den är det senaste steget i en utveckling som gått från en receptor till tre på drygt trettio år. Skillnaderna mot tirzepatid står i jämförelsen retatrutid mot tirzepatid, och materialet finns som retatrutid. Hela klassen är samlad i översikten över GLP-1, GLP-2 och GLP-3.
Från ett hormon som bryts ned på minuter till en molekyl som träffar tre receptorer. Så har GLP-1-klassen vuxit fram, steg för steg.
Vad säger tidslinjen om materialet i en flaska?
Läkemedlen i tidslinjen är godkända produkter med egna namn, beredningsformer och tillverkare. Ett forskningsmaterial med samma sekvens är något annat: en syntetisk peptid som säljs för forskning, inte ett läkemedel.
Det du kan kontrollera är två saker. Namnet på etiketten ska ange vilken molekyl det är. Analyscertifikatet för batchen ska visa att det är den molekylen, och med vilken renhet. Vad procentsiffran betyder står i artikeln om renhet.
Kontrollera batchen själv
Varje batch har ett publicerat analyscertifikat.